當前位置:上海邦景實業(yè)有限公司>>技術文章>>鼠源單抗四個不同發(fā)展階段
自從1986年第一個鼠源性單抗藥物問世,現(xiàn)在全球已有近百種單抗藥物上市。伴隨現(xiàn)代科技的發(fā)展,治療性抗體經歷了鼠源性抗體,人鼠嵌合抗體,人源化單抗以及全人源化抗體等四個不同發(fā)展階段。
第一階段:鼠源單抗
雜交瘤技術是將小鼠脾臟中的B細胞與小鼠骨髓瘤細胞融合后,得到的雜交細胞能夠分泌抗體和無限傳代。第一步使用選擇性培養(yǎng)基選出雜交瘤細胞;第二步選出能產生我們需要的抗原特異性抗體的雜交瘤細胞。但是鼠源單抗在使用過程中卻遇到以下問題:(1)人體把這些單抗藥當作異體蛋白,會產生免疫排斥,使單抗藥很快從病人體內被清除掉,降低了它們應有的療效。(2)少數(shù)病例中,鼠源抗體會引起嚴重的過敏反應,甚至導致了個別病人的死亡。
第二階段:人鼠嵌合單抗
嵌合抗體(Chimeric antibody)用人源的抗體產生基因的恒定區(qū)序列來代替小鼠相應的抗體基因的恒定區(qū)序列,大大的降低了鼠源抗體產生的免疫原性反應,抗體的恒定區(qū)都被置換成人的氨基酸序列。嵌合單抗蛋白約33%的氨基酸序列來自小鼠,其余67%為人源的。然后插入載體,轉染細胞生產抗體。
第三階段:人源化單抗
人源化抗體改造是將鼠源單抗可變區(qū)中6個CDR與人的相對保守的可變區(qū)框架區(qū)(FR)結合,基因重組之后表達出蛋白。人源化單抗中人源的序列占90%。人源化單抗顯然比嵌合單抗更有優(yōu)勢,引起免疫排斥或超敏的風險更低。
第四階段:全人源化抗體
全人源抗體就是指組成抗體的氨基酸序列全部來自人類。現(xiàn)在已經有四種技術可以用于全人源抗體制備。
噬菌體展示技術:是目前發(fā)展較為成熟的單抗藥物制備技術,是將抗體基因序列插入到噬菌體外殼蛋白的結構基因中,使抗體基因與外殼蛋白一起表達。
酵母展示技術:真核表達系統(tǒng),可以提高抗體折疊的正確性及表達后修飾的三維結構,進而提高細胞表面蛋白結合的親和力和穩(wěn)定性。
轉基因動物全人源化抗體:通過轉基因的手段把小鼠自身的抗體表達系統(tǒng)破壞掉,再引進人的抗體生成系統(tǒng)。這種轉基因小鼠針對某種抗原就可以直接產生全人源的抗體。不過,這種技術產生的抗體是在小鼠體內成熟的,沒有經過人體環(huán)境的免疫選擇,從本質上來說屬于“鼠源化"人單抗,存在一定的安全隱患。
單個B細胞抗體制備技術:利用EB病毒在體外能感染正常的B細胞,使之變成無限傳代的淋巴細胞系的原理,制備分泌人單抗的雜交瘤細胞。一般有三個步驟:鑒定和分離單個B細胞、擴增和克隆抗體基因及表達、篩選和鑒定抗原特異性抗體。該技術保留了輕重鏈可變區(qū)的天然配對,具有基因多樣性好、效率高、所需細胞量少等優(yōu)勢,因此更多用來制備天然全人源單克隆抗體藥物。阿達木單抗(修美樂)作為上市的全人源抗體,自2002年第一次獲得FDA批準上市以來,已經累計創(chuàng)造了1161億美元的銷售收入。
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