“Fbxw7是干細(xì)胞生成的必要條件。而為何一個對于生存如此重要的基因上會持續(xù)存在一種突變？這是一個大的謎題。我們發(fā)現(xiàn)，這一突變會影響癌細(xì)胞，但卻對健康細(xì)胞沒有影響，”論文的主要作者、紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所青年科學(xué)家Iannis Aifantis博士說。
Fbxw7蛋白調(diào)控了造血干細(xì)胞的生成，后者是可以分化為所有類型血細(xì)胞的前體細(xì)胞。沒有Fbxw7，機體會喪失造血能力，zui終患上貧血?？茖W(xué)家們還只是剛開始了解突變Fbxw7出現(xiàn)在相當(dāng)一部分人類腫瘤，包括胃癌、前列腺癌和一些癌中的原因。這一突變尤其普遍存在于T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血?。═-ALL）中。T-ALL是一種少見的致命性小兒白血病，其特征為未成熟白細(xì)胞大量表達(dá)。
Aifantis博士與研究生Bryan King以及其他研究人員展開協(xié)作，在他們的實驗中首先將突變的Fbxw7導(dǎo)入到了小鼠健康的血液干細(xì)胞中。“我們本以為突變會誘導(dǎo)貧血，就如Fbxw7缺失時一樣，”Aifantis說。然而讓研究人員感到驚訝地是，什么事情也沒有發(fā)生——干細(xì)胞繼續(xù)生成血細(xì)胞。
而當(dāng)研究人員隨后將突變Fbxw7導(dǎo)入到小鼠的白血病血液干細(xì)胞（那些生成過量白細(xì)胞引起白血病的細(xì)胞）中時，癌癥速度加快。“我們發(fā)現(xiàn)，突變使得白血病干細(xì)胞變得更具侵襲性，”Aifantis說。
在接下來的實驗中，研究人員證實Fbxw7結(jié)合并降解了推動白血病干細(xì)胞的Myc蛋白。長期以來Myc被認(rèn)為與許多其他的癌癥以及治療后的癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Fbxw7突變時，Myc不再受到抑制，癌癥干細(xì)胞群增長。這一認(rèn)識還有助于解釋健康血液干細(xì)胞似乎“忽視”突變Fbxw7的原因。不同于白血病干細(xì)胞，健康血液干細(xì)胞通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，直至機體需要緊急供血時才會被激活，且它們很少表達(dá)Myc。Aifantis 說：“由于未進入細(xì)胞周期，正常血液干細(xì)胞表達(dá)極少的Myc。突變不會影響不存在的物質(zhì)。而白血病干細(xì)胞表達(dá)Myc，F(xiàn)bxw7突變提高了它的豐度。”
隨后研究人員提出，消除Myc是否有可能阻止白血病。事實上，在白血病小鼠中敲除Myc基因可以耗盡白血病干細(xì)胞，終止腫瘤生長。他們利用阻斷Myc的一類新癌癥藥物——BET抑制劑，處理小鼠和人類細(xì)胞以及T-ALL的骨髓樣本時獲得了相同的結(jié)果。“我們發(fā)現(xiàn)BET抑制劑確實能夠殺死白血病干細(xì)胞。沒有干細(xì)胞，白血病根本無法生長，”Aifantis博士說。
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干細(xì)胞